自19世紀40年代被發現以來，科學家通過對吡啶分子的修飾改造，獲得了許多造福人類的重要成果，其中就有人們熟知的農藥除草劑百草枯、抗腫瘤藥物尼洛替尼、抗結核藥物異煙肼等。據不完全統計，含吡啶或哌啶(還原的吡啶)結構并已上市的藥物總數超過180個。
“直接在藥物分子的吡啶結構上做修飾改造，可以快速得到具有類似活性的新化合物，通過活性測試和安全評價，有望成為新藥物。”王曉晨介紹，修飾改造吡啶的位點有3個，分別是C2位、C3位、C4位，目前絕大多數吡啶結構的修飾改造都是在C2、C4位上完成的。吡啶環的缺電子性和強配位性(容易使催化劑失活)，讓C3位修飾難度增大，成為阻礙人們進一步改造利用吡啶的一道“難關”。
吡啶C3位也可以發生親電取代反應，但只有鹵化和硝化等少數反應可行，且反應條件非常劇烈。近期，過渡金屬催化的碳氫鍵活化反應實現了吡啶C3位的多種修飾，但這些反應大多使用多個當量吡啶，且難以避免其他位置反應的副產物，降低了實用性。因此，迫切需要開發一種通用、高效的方法，實現吡啶C3位的精準定點修飾。
王曉晨課題組利用有機硼催化的吡啶硼氫化反應中產生的1,4-二氫吡啶中間體，通過引入親電試劑，實現了吡啶C3位烷基化反應。由于1,4-二氫吡啶的β位具有較強的親核性，保證了取代反應的高活性和專一的位置選擇性。實驗驗證，新策略對于各種取代的吡啶和亞胺均適用，可直接應用于多個藥物分子的修飾改造，且吡啶用量小，位置選擇性專一，反應條件溫和。
“新方法為含吡啶藥物分子的后修飾提供了一條便捷、高效、精準、通用的新途徑。這項基礎性工作，對于醫藥、化工等眾多產業發展具有重要的意義。”王曉晨說。
日前，介紹該工作的論文在線發表于國際學術期刊《美國化學會志》。該工作得到了科技部重點研發計劃、國家自然科學基金委等項目和單位的支持。
